Автор / 1,2 Ху Ронг 1 Хол барабан Барабан Сонг Xuezhi 1 турдан мурун Жинсонг 1 – Жаңы 1, 2
【Абстракт】Боросиликат айнек - бул фармацевтика тармагында кеңири колдонулган таңгактоочу материал жана эритме идиш.Ал жылмакай, коррозияга туруктуулугу жана эскирүү туруктуулугу сыяктуу жогорку каршылыктын өзгөчөлүктөрүнө ээ болсо да, боросиликаттык айнектин курамындагы металл иондору жана силанол топтору дагы эле дарылар менен өз ара аракеттениши мүмкүн.жогорку натыйжалуу суюк хроматография (HPLC) менен химиялык дары-дармектерди талдоодо, типтүү инъекциялык флакон боросиликатты айнек болуп саналат.Үч маркадагы HPLC айнек флакондорунун алсыз щелочтук кошулма болгон солифенацин сукцинаттын туруктуулугуна тийгизген таасирин изилдөө менен, щелочтук препараттарга адсорбция ар түрдүү өндүрүүчүлөр чыгарган айнек флакондордо бар экени аныкталган.Адсорбция негизинен протондалган амино жана диссоциацияланган силанол тобунун өз ара аракеттенүүсү менен шартталган жана сукцинаттын болушу ага көмөктөшкөн.Туз кислотасын кошуу препаратты десорбциялоо мүмкүн же органикалык эриткичтердин тиешелүү үлүшүн кошуу адсорбцияны алдын алат.Бул макаланын максаты - дары-дармектерди сыноочу ишканаларга щелочтук препараттар менен айнектин өз ара аракеттенүүсүнө көңүл бурууну эскертип, маалыматтардын четтөөсүн жана айнек бөтөлкөлөрдүн адсорбциялык мүнөздөмөлөрүн билбегендиктен четтөөлөрдү иликтөө иштерин азайтуу. дары талдоо процесси.
Негизги сөздөр: Солифенацин сукцинаты, амин тобу, HPLC айнек флакондору, адсорбция
Бир кутулоо материалы катары айнек жылмакай, жеңил жоюу жана коррозияга туруштук берүү артыкчылыктарына ээ. Коррозияга, кийүүгө туруштук берүүгө, көлөмдүн туруктуулугуна жана башка артыкчылыктарга ээ, ошондуктан ал фармацевтикалык колдонууда кеңири колдонулат.Дары айнек курамына кирген ар түрдүү компоненттерине жараша натрий кальций айнеги жана боросиликаттык айнек болуп бөлүнөт.Алардын ичинен сода акиташ айнегинде 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% СаО;боросиликатты айнек 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O жана K2O жана 2% ~ 4% Al2O3 камтыйт.Боросиликатты айнек көп Na2O жана CaO ордуна B2O3 колдонулгандыктан мыкты химиялык туруктуулукка ээ.
Илимий табиятынан улам суюк дары үчүн негизги идиш катары тандалып алынган.Бирок, борСиликон айнек, ал тургай, анын жогорку каршылык менен, дагы эле дары менен өз ара аракеттениши мүмкүн, төмөнкүдөй төрт жалпы реакция механизмдери бар [1]:
1)Ион алмашуу: айнектеги Na+ , K+ , Ba2+, Са2+ эритмеде Н3О+ менен ион алмашууга өтүп, алмашкан иондор менен препараттын ортосунда реакция жүрөт;
2) Айнек эритүү: Фосфат, оксалат, цитраттар жана тартраттар айнектин эришин тездетет жана силициддерди пайда кылат.жана Al3+ эритмеге чыгарылат;
3) Коррозия: дары эритмесинде болгон EDTA (EDTA) айнектеги эки валенттүү иондор же үч валенттүү иондор менен татаалдашы мүмкүн
4) Адсорбция: Айнек бетинде бузулган Si-O байланышы бар, ал H+ адсорбциялай алат
OH- пайда болушу препараттын айрым топтору менен суутек байланышын түзүшү мүмкүн, натыйжада препарат айнек бетине адсорбцияланат.
Көпчүлүк химиялык заттар начар негиздүү амин топторун камтыйт, Химиялык препараттарды жогорку эффективдүү суюк хроматографиясы (HPLC) менен талдоодо, көбүнчө боросиликат айнектен жасалган HPLC автоүлгүчү флакон жана айнек бетинде SiO- болушу протондалган амин тобу менен өз ара аракеттенет. , дары тыгыздыгы азаят жол, талдоо натыйжалары так эмес болуп калат, жана лабораториялык OOS (Спецификациядан тышкары).Бул отчетто изилдөө объектиси катары алсыз базалык (рКа 8,88[2]) солифенацин сукцинаты (структуралык формуласы көрсөтүлгөн) колдонулган жана рыноктогу бир нече янтарь боросиликат айнек инъекциялык флакондордун дары-дармектин анализине тийгизген таасири. иликтенип жатат., жана аналитикалык көз караштан алганда, мындай препараттарды айнекте адсорбциялоонун жолун табуу.
1.Тест бөлүгү
1.1 Эксперимент үчүн материалдар жана жабдуулар
1.1.1 Жабдуулар: UV детектору менен Agilent High Efficiency
Суюк хроматография
1.1.2 Эксперименталдык материалдар: Solifenacin succinate API Alembic тарабынан чыгарылган
Pharmaceuticals Ltd. (Индия).Solifenacin стандарты (99,9% тазалык) USP сатылып алынган.ARgrade калий дигидроген фосфаты, триэтиламин жана фосфор кислотасы Кытай Xilong Technology Co., Ltd.дан сатылып алынган. Метанол жана ацетонитрил (экөө тең HPLC классы) Sibaiquan Chemical Co., Ltd.дан сатылып алынган. Полипропилен (PP) бөтөлкөлөр The USScitifen (USScitifen) компаниясынан сатылып алынган. , жана 2 мл сары HPLC айнек бөтөлкөлөрү Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. жана Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (төмөндө A, B, C колдонулат) сатып алынган. тиешелүүлүгүнө жараша айнек флакондордун ар кандай булактарын көрсөтүү үчүн).
1.2HPLC талдоо ыкмасы
1.2.1 Солифенацин сукцинаты жана солифенацин бош негизи: хроматографиялык колонна isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 мм × 100 мм, 3 мкм.Фосфат буфери менен (салмагы 4,1 г калий дигидроген фосфат, 2 мл триэтиламин таразалап, аны 1 л ультра таза сууга кошуп, эритүү үчүн аралаштырып, фосфор кислотасын (рН 2,5ке чейин жөнгө салынган) колдонгула) -ацетонитрил-метанол (40:30) мобилдик фазасы катары,
Сүрөт 1 Солифенацин сукцинатынын структуралык формуласы
2-сүрөт Солифенацин сукцинаттын бир эле эритмесинин PP флакондорундагы жана A, B жана C үч өндүрүүчүсүнүн айнек флакондорундагы эң чоку аймактарын салыштыруу
мамычанын температурасы 30°C, агымынын ылдамдыгы 1,0 мл/мин, ал эми инъекциянын көлөмү 50 мл болгон, аныктоо толкун узундугу 220 нм.
1.2.2 Succinic кислотасынын үлгүсү: YMC-PACK ODS-A 4,6 мм × 150 мм, 3 мкм мамыча, 0,03 моль/л фосфат буфери (phosphoric кислотасы менен pH 3,2 туураланган)-метанол (92:8) кыймылдуу фаза, агым катары колдонуу ылдамдыгы 1,0 мл/мин, колонна температурасы 55 °C, жана сайынуу көлөмү 90 мл болгон.Хроматограммалар 204 нмде алынган.
1.3 ICP-MS талдоо ыкмасы
Эритмедеги элементтер Agilent 7800 ICP-MS тутумунун жардамы менен талданган, анализ режими He режими (4,3 мл/мин), RF кубаттуулугу 1550 Вт, плазманын газ агымынын ылдамдыгы 15 л/мин жана ташуучу газдын агымынын ылдамдыгы. 1,07 мл/мин болгон.Туман бөлмөсүнүн температурасы 2°C, перистальтикалык насостун көтөрүү/стабилдештирүү ылдамдыгы 0,3/0,1 rpps, үлгү турукташтыруу убактысы 35 с, үлгүнү көтөрүү убактысы 45 с, чогултуу тереңдиги 8 мм болгон.
Үлгү даярдоо
Солифенацин сукцинаттын эритмеси: өтө таза суу менен даярдалган, концентрациясы 0,011 мг/мл.
1.4.2 Сукцин кислотасынын эритмеси: өтө таза суу менен даярдалган, концентрациясы 1 мг/мл.
1.4.3 Солифенацин эритмеси: солифенацин сукцинатын сууда эритип, натрий карбонатын кошуп, ал эми эритме түссүз сүттөй ак болуп өзгөргөндөн кийин этилацетат кошулган.Андан кийин этилацетат катмары бөлүнүп, эриткич бууланып, солифенацин алынган.Тиешелүү көлөмдөгү солифенацин инетанолду (акыркы эритмеде этанол м 5% түзөт) эритип, андан кийин 0,008 мг/мл солифенацин концентрациясындагы эритмени даярдоо үчүн суу менен суюлтуңуз (солифенацин сыяктуу эритмеде камтылган солифенацин сукцинат эритмеси менен). концентрация).
Жыйынтыктары жана талкуулоо
································· ··
2.1 Ар кандай маркадагы HPLC флакондорунун адсорбциялык кубаттуулугу
Солифенацин сукцинаттын ошол эле суудагы эритмесин PP флакондоруна куюңуз жана 3 маркадагы автоүлгү алуучу флакондор бир эле чөйрөдө интервал менен сайылып, негизги чокусунун чокусу катталган.2-сүрөттөгү натыйжалардан көрүнүп тургандай, PP флакондорунун чокусунун аянты туруктуу жана 44 сааттан кийин дээрлик эч кандай өзгөрүү жок. 0 саатта айнек флакондордун үч брендинин чокусу PP бөтөлкөсүнөн кичине болгон. , ал эми чокусунун аянты сактоо учурунда кыскарууну улантууда.
3-сүрөт Айнек флакондордо жана PP флакондордо сакталган солифенациндин, сукцин кислотасынын жана солифенациндин сукцинаттын суудагы эритмелеринин чокусу болгон аймактардагы өзгөрүүлөр
Бул көрүнүштү андан ары изилдөө үчүн солифенацин, сукцинат кислотасы, солифенацин кислотасынын жана сукцинаттын суудагы эритмелерин өндүрүүчү Band PP бөтөлкөлөрүнүн айнек флакондоруна салып, пик аянтынын убакыттын өтүшү менен өзгөрүшүн изилдөө жана ошол эле учурда айнек
Флакондогу үч эритме элементардык анализ үчүн Agilent 7800 ICP-MSPlasma масс-спектрометринин жардамы менен индуктивдүү туташтырылган.3-сүрөттөгү маалыматтар суулуу чөйрөдөгү inGlass флакондору сукцин кислотасын адсорбциялаган эмес, бирок солифенацинФрее негизин жана солифенацин сукцинатты адсорбциялаганын көрсөтүп турат.Айнек флакондор сукцинатты адсорбциялайт.Линациндин өлчөмү солифенацин бош негизине караганда күчтүүрөөк, алгачкы учурда Солифенацин сукцинаты жана айнек флакондордогу солифенацин бош негизи.PP бөтөлкөлөрүндө камтылган эритмелердин чокуларынын аймактарынын катышы тиешелүүлүгүнө жараша 0,94 жана 0,98 болгон.
Көбүнчө силикат айнектин үстү бир аз сууну өзүнө сиңире алат деп ишенишет, ал кээ бир суулар Si4+ менен OH топтору түрүндө биригип, силанол топторун түзөт Оксиддик айнектин курамында поливаленттүү иондор араң кыймылдайт, бирок щелочтуу металл (мисалы, Na+) жана щелочтуу жер металл иондору (мисалы, Ca2+) шарттарга ылайык кыймылдай алат, өзгөчө щелочтуу металл иондору оңой агып, айнек бетинде адсорбцияланган Н+ менен алмашып, айнек бетине өтүп силанол топторун түзүшөт [3-4].Демек, H+ концентрациясынын көбөйүшү айнек бетиндеги силанол топторун көбөйтүү үчүн ион алмашууну шарттайт.таблица 1 боюнча эритмедеги B, Na жана Ca мазмуну жогорудан төмөнгө чейин өзгөрөрүн көрсөтүп турат.сукцин кислотасы, солифенацин сукцинаты жана солифенацин болуп саналат.
үлгү B (мкг/л) Na(мкг/л) Ca(мкг/л) Al(мкг/л) Si(мкг/л) Fe(мкг/л)
суу 2150 3260 20 Аныктоо жок 1280 4520
Сукцин кислотасы эритмеси 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinate Solution 2656 5130 380 No Detection 2250 2010
Солифенацин эритмеси 1834 2860 200 Аныктоо жок 2460 Детекция жок
1-таблица. 8 күн бою айнек флакондордо сакталган солифенацин сукцинатынын, солифенациндин жана сукцин кислотасынын суудагы эритмелеринин элементардык концентрациялары
Кошумчалай кетсек, 2-таблицадагы маалыматтардан айнек бөтөлкөлөргө 24 саат сакталгандан кийин суюктуктун эриген рНы жогорулаганын көрүүгө болот.Бул көрүнүш жогорудагы теорияга абдан жакын
Флакондун №. Айнекте 71 саат сакталгандан кийин калыбына келтирүү ылдамдыгы
(%) PH тууралангандан кийин калыбына келтирүү ылдамдыгы
Флакон 1 97,07 100,35
Флакон 2 98,03 100,87
Флакон 3 87,98 101,12
Флакон 4 96,96 100,82
Флакон 5 98,86 100,57
Флакон 6 92,52 100,88
Флакон 7 96,97 100,76
Флакон 8 98,22 101,37
Флакон 9 97,78 101,31
Таблица 3 Кислота кошулгандан кийин солифенацин сукцинаттын десорбциялык абалы
Айнек бетиндеги Si-OH SiO-[5] га рН 2~12 ортосунда диссоциацияланышы мүмкүн болгондуктан, солифенацин кислоталуу чөйрөдө N пайда болот. эритме 5,80), ал эми эки Гидрофильдик өз ара аракеттенүүнүн ортосундагы айырма айнек бетинде дары адсорбциясына алып келет (3-сүрөт), солифенацин убакыттын өтүшү менен көбүрөөк адсорбцияланган.
Мындан тышкары, Бэкон жана Раггон [6] ошондой эле нейтралдуу эритмеде карбоксил тобуна салыштырмалуу абалында гидроксил тобу бар гидрокси кислоталары Туз эритмелери кычкылданган кремнийди бөлүп ала аларын аныкташкан.Солифенацин сукцинаттын молекулярдык түзүлүшүндө карбоксилаттын абалына салыштырмалуу гидроксил тобу бар, ал айнекке чабуул жасап, SiO2 алынып, айнек эрозияга учурайт.Демек, янтарь кислотасы менен туз пайда болгондон кийин, солифенациндин суудагы адсорбциясы дагы даана байкалат.
2.2 Адсорбцияны болтурбоо ыкмалары
Сактоо убактысы рН
0ч 5.50
24 ч 6.29
48ч 6.24
2-таблица Солифенацин сукцинаттын суудагы эритмелеринин айнек бөтөлкөлөрдөгү рН өзгөрүүлөрү
PP флакондору солифенацин сукцинатын адсорбциялабаса да, эритмени PP флаконунда сактоодо башка ыпластык чокулары пайда болот жана сактоо убактысынын узартылышы ыпластыктын чокусунун аянтын акырындык менен көбөйтөт, бул негизги чокуну аныктоого тоскоолдук жаратты. .
Ошондуктан, айнек адсорбциясын алдын ала турган ыкманы изилдөө зарыл.
1,5 мл солифенацин сукцинаттын суу эритмесин айнек флаконго алыңыз.71 саат үчүн эритмеге жайгаштырылган кийин, калыбына келтирүү көрсөткүчтөрү бардык төмөн болгон.3-таблицадагы маалыматтардан 0,1M туз кислотасын кошуп, рНды болжол менен 2,3кө тууралаңыз. Калыбына келтирүү темптери баары нормалдуу деӊгээлге кайтып келгенин көрүүгө болот, бул адсорбцияны сактоо убактысынын реакциясын төмөнкү рНда бөгөт коюуга болорун көрсөтүп турат.
Дагы бир жолу - органикалык эриткичтерди кошуу менен адсорбцияны азайтуу.Жасаңыз 10%, 20%, 30%, 50% метанол, этанол, изопропанол, acetonitril 0,01 мг/мл концентрациясында Solifenacin succinate суюктугунда даярдалды.Жогорудагы эритмелер тиешелүүлүгүнө жараша айнек флакондорго жана PP флакондоруна салынган.Бөлмө температурасында Анын туруктуулугу изилденген.Иликтөө көрсөткөндөй, өтө аз органикалык эриткич адсорбцияга тоскоол боло албайт, ал эми органикалык эриткич өтө көп эриткич эриткичтин таасиринен негизги чокунун анормалдуу чокусуна алып келет.Сукцин кислотасынын эффективдүү алдын алуу үчүн орточо органикалык эриткичтерди гана кошууга болот Solifenacin айнекте адсорбцияланат, 50% метанол же этанол же 30% ~ 50% ацетонитрил кошуп, дары менен флакондун бетинин ортосундагы алсыз өз ара аракеттенүүнү жеңе алат.
PP флакон Айнек Флакон Айнек Флакон Айнек Флакон Айнек Флакон
Сактоо убактысы 0с 0ч 9,5с 17с 48ч
30% ацетонитрил 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% ацетонитрил 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% изопропанол 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% этанол 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% метанол 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Таблица 4 Айнек бөтөлкөлөрдүн адсорбциясына ар кандай органикалык эриткичтердин таасири
солифенацин сукцинаты артыкчылыктуу эритмеде сакталат.Таблица 4 номерлери
Бул solifenacin succinate айнек флакондордо сакталган учурда, колдонуу көрсөтүлгөн
Жогорудагы мисалдагы органикалык эриткич эритмеси суюлтулгандан кийин, айнек флакондордо сукцинат.48 сааттын ичинде линациндин эң жогорку аянты PP флаконунун 0 сааттагы эң жогорку аянты менен бирдей.0.98 жана 1.02 ортосунда, маалыматтар туруктуу болуп саналат.
3.0 корутунду:
Алсыз базалык кошулма сукцин кислотасы үчүн айнек флакондордун ар кандай бренддери Solifenacin адсорбциянын ар кандай даражасын чыгарат, адсорбция негизинен протондалган амин топторунун эркин силанол топтору менен өз ара аракеттенүүсү менен шартталган.Ошондуктан, бул макала дары-дармектерди текшерүүчү компанияларга суюктук сактоодо же талдоо жүргүзүүдө дары-дармектин жоголушуна көңүл буруңуз, тиешелүү эритүүчү рН же ылайыктуу эритүүчү рН алдын ала изилдениши мүмкүн экендигин эскертет.Мисалы, органикалык эриткичтер негизги дары-дармек менен айнектин өз ара аракеттенүүсүн болтурбоо үчүн, дары-дармектерди талдоо учурунда маалыматтардын бурмаланышын жана иликтөөдө пайда болгон терс көрүнүштөрдү азайтуу үчүн.
[1] Нема С, Людвиг Дж.Фармацевтикалык дары формалары – парентералдык дарылар: 3-том: жоболор, валидация жана келечек.3-бас.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] Эль-Шамы ТМ.K2O-CaO-MgO-SiO2 айнектеринин химиялык туруктуулугу, Phys Chem Glass 1973;14:1—5.
[4] Эль-Шамы ТМ.Силикат айнектерин дикализациялоодогу ылдамдыкты аныктоочу кадам.
Phys Chem Glass 1973;14:18—19.
[5] Mathes J, Friess W. IgG adsorbtion tovials боюнча pH жана иондук күч таасири.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Бэкон ФР, Раггон ФК.Citrateand тарабынан Айнек жана кремнеземге кол салуу илгерилетүү
Нейтралдуу эритмедеги башка аниондор.J AM
Сүрөт 4. Айнек бетиндеги солифенациндин протондалган амино тобу менен диссоциацияланган силанол топторунун өз ара аракеттенүүсү
Посттун убактысы: 26-май-2022